作者：智sir
来源：智先生（ID：zhixs10）
人类是一种非常脆弱的动物，这种脆弱性体现在很多方面。比如生存温度，中子星表面有1000万度高温，回力棒星云的温度是零下272.15度，我们人类的身体温度，却只能维持在36-37度之间。比如历史维度，宇宙有138亿年历史，地球的年龄是45亿年，智人出现在25万年前，人类可记载的文明，还不到1万年。比如天灾人祸，任何来自地球的咳嗽都能轻易毁灭人类，海啸地震火山爆发，种类非常丰富。没有谁知道这场瘟疫是由什么疾病引起的，只知道它最早出现在埃塞俄比亚，然后一路沿着埃及传入欧洲，最后跑到了雅典。瘟疫但凡在某个地区爆发，必然符合某些环境共性，比如拥挤的人口，糟糕的卫生。当时雅典还在和斯巴达人交战，争夺地中海霸权，于是将百姓全部迁入城内，免受战争袭击。所有雅典农民拖家带口，拉着一堆牲畜躲进城市，导致人畜混杂，公共用水困难，城市卫生压力剧增。更糟糕的是，雅典的排水系统糟糕，瘟疫很快蔓延传播。症状是高烧，呕吐和腹泻，七天后暴毙。这场瘟疫持续三年时间，带走了一半雅典人，没有多少贫富差距，因为死亡一视同仁，连伯利克里都在这场瘟疫中病死，整个城邦元气大伤，萎靡不振。起初是前线士兵感染疾病，然后传回国内，很快就覆盖到了帝国全境。大量社会精英和贵族中招，就连两位罗马帝王都染病而死。瘟疫症状被盖伦医生记载下来，病人一开始会腹泻呕吐，高热喉咙肿痛，然后手脚溃烂，皮肤流脓……这些症状很像天花。「因无人埋葬而在街道上开裂、腐烂的尸体——腹部肿胀，大张着嘴里如洪流般喷出阵阵脓水，眼睛通红，手则朝上高举。」瘟疫持续了15年时间，一直到公元180年才神秘消退，直接带走500万人。可瘟疫从未消停，100年后再次席卷罗马和地中海全境，而且致死率更恐怖，后来研究发现，怀疑是埃博拉病毒。第一大城市亚历山大，市民数量从原本50万锐减至19万人，患者即使存活也会永久残疾。没有哪个国家挨过一次瘟疫后还能生龙活虎，如果有就再来一次瘟疫。内战、瘟疫和政治动荡，让罗马帝国变得分崩离析，接近解体。汉灵帝时期（168年-189年），在位短短21年，史书上关于「大疫」的记载就有5次。张角在公元184年发动黄巾起义，以传道和无偿治病的口号，顺利聚拢起几十万农民。汉献帝上位后（189年—220年），瘟疫并未消停，反倒因为群雄争霸变得更加混乱。期间，张仲景写了《伤寒论杂病论》，指出从196年开始的后十年，整个东汉人口减少了三分之二，其中有很大一部分死于伤寒病。建安22年，也就是公元217年，发生了中国历史上死亡人数最多的「建安大瘟疫」。这一年，建安七子有四人死于瘟疫，曹植在《说疫气》形容：「建安二十二年，疠气流行，家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。或阖门而殪，或覆族而丧。」有一组官方数据更为形象：公元157年，东汉还有5600万人，到公元220年，瘟疫和战争等因素，全国人口加起来竟不到800万。
瘟疫从来不止一种，席卷整个欧洲中世纪的最恐怖瘟疫，当属黑死病，也就是腺鼠疫。
没有人知道这是什么瘟疫，也不知道它的传播路径是什么，反正最先波及的是穷苦流浪汉，患者身上会出现大块黑色肿瘤，里面渗出血液和浓汁，非常瘆人，我就不放任何图片了。黑死病很快蔓延到整个国家，不分贵族平民，就连查士丁尼皇帝都被感染。由于死的人太多，各城市在荒野挖一个大坑，用来集中掩埋尸体。后来挖坑的速度已经追不上尸体数量，每天死亡超过数万，人们便将尸体全塞进一栋栋屋子里，然后封锁隔离，贴上禁区警示。瘟疫爆发前，拜占庭帝国还有两千多万人，一场瘟疫下来损失了40%，有的城市甚至无一生还，东罗马帝国正式走向衰亡。先是1346年，蒙古军队进攻黑海港口城市卡法，当时久攻不下，蒙古军队又有人患了鼠疫。于是他们用抛石机，将一具具鼠疫尸体抛进城内和河道里。短短几年，这些依托老鼠而蔓延的传染病，通过跳蚤作为宿主，在大街小巷里迅速传开，让人防不胜防。祸不单行的是，当时欧洲宗教屠杀了所有城市的猫，因为猫和女巫一样，都是邪恶化身。没有了猫，老鼠就没有天敌，繁衍速度更快，人也更倒霉。薄伽丘在《十日谈》里描述：「有人突然跌倒在大街上死去，或者冷冷清清地在自己家中咽气，直到尸体发出了腐烂臭味，才被邻居们发现。」医生们戴着乌鸦嘴面具，全身裹着密封严实的长袍，隔绝和外界的所有肌肤接触。黑死病的传播威力如此强，主要还是大量城市的出现，人口密集定居，而卫生条件又极其糟糕，自然是瘟疫的天然培养皿。
得益于世界贸易路线的发展，来自北非的瘟疫，可以乘坐水路到达欧洲，并通过中亚的陆上贸易路线，一路感染到东亚。欧亚大陆发生的一系列瘟疫，和生活在美洲大陆的印第安人没有任何关系。他们与世隔绝，人口密度低，没有猪牛马等大型家畜，因此避免了许多欧亚大陆的病原体，就连常见的水痘、感冒和麻疹都没有。欧洲人给印第安人带来了大量礼物：天花、水痘、流感、疟疾、斑疹伤寒、腺鼠疫、肺结核……印第安人自身缺少对这些瘟疫的免疫能力，根本把握不住，死伤无数，往往前一个瘟疫还在传染，后一个瘟疫就接踵而至，像接力跑那般防不胜防。美洲大陆也会礼尚往来，回馈给旧大陆的礼物中，最出名的就是梅毒。现在有不少言论解释，真正灭绝印第安人的是瘟疫，而不是大屠杀。
然而哪怕瘟疫再恶毒，也不可能杀死2000万印第安人，只剩5%不到的人口。从英国殖民时期，就已经开始悬赏印第安人的头皮，到美国成立后，联邦军队一直屠杀和驱逐，持续了一个世纪。如果说中世纪的人类缺少基础医疗条件，难以抵挡瘟疫，那在进入近现代后，瘟疫却愈演愈烈，毫不留情。它是一种霍乱弧菌，霍乱患者表现为急性腹泻，最终导致休克昏迷、大量脱水而亡。被污染的水源，又成为霍乱弧菌的传播途径，非常狡猾。仅1831年，欧洲因霍乱而死亡的人数就达到90万。尤其是在印度，纯净的恒河水让死亡人数增至3800万。《霍乱时期的爱情》描述了当时场景：「霍乱爆发时，不计其数的尸体被草草埋进万人坑，土地像是吸满了血的海绵，一脚踩上去，血水便会渗出来。」进入20世纪后，最让人闻风丧胆的是西班牙流感，它也是H1N1的祖先。1918年-1919年，当时正处于一战期间，流感病毒从美国的一个军营传出，许多军人被感染了恶性肺炎，满脸青紫。英法美德等一众参战国，实行严格的新闻管制，不允许播报任何瘟疫新闻，以免打击前线士气。可西班牙是中立国，因此媒体不受任何战争管制，整体报道自家的流感情况，乐此不疲。全世界有10亿人感染，接近1亿人死亡。也因为大流感，减少了各国的军人数量，提前结束了一战。如果总结人类历史上的瘟疫特征，会发现它们传播途径非常聪明。
梅毒等性病，会引发生殖器溃疡，并通过身体接触来感染新宿主；霍乱的阴谋是，让病人大量腹泻，然后通过水源送入新宿主体内；厉害点的天花，在皮肤表层堆积，即使没有直接身体接触，也能在一定距离内感染给新宿主；最强的是流感，引导受害者咳嗽和打喷嚏，通过空气飞沫感染给新宿主。从古代到中世纪，从中世纪到近现代，人类能在瘟疫的肆虐下持续繁衍、生生不息，依赖的并不是科学技术和医疗卫生，而是生育能力。
老鼠作为哺乳动物，生存条件比人类更恶劣，身上也携带更多病菌，却能一直繁衍至今，靠的就是强悍生育能力。而一个正常人类，在14岁-18岁，就已经达到了繁衍生殖的最早状态，只要生下来孩子，并顺利养育到15-16岁，就完成了新一轮人类周期，自身使命就完成了。至于长寿，从来就不是古代人该考虑的事，那时候的人均寿命很难突破40岁，颐养天年从来只属于很少数人的特权，或者说是天赋。长颈鹿能吃到更高地方的树叶，自然就比短颈鹿有优势，并顺利活下来，将长脖子的基因留给后代。瘟疫虽然可怕，却总有人的基因抵抗力强，能扛过一轮轮攻击，因此更能将这种基因抗体传给后代。但人类在历史各个时期，始终保持着恒定数量，主要受制于生产力。一旦人口爆炸，那就意味着接下来的十年时间，粮食饥荒和天灾轮番而来，还有连绵不断的因为人口压力而带来的战争。最终人类数量始终维持在某个恒定均值，这就是「马尔萨斯陷阱」。多亏了两次工业革命，人类数量才能打破陷阱，变得突飞猛进。
另一方面，中世纪瘟疫能杀死这么多人，还和医疗技术不发达有关。古希腊的医生希波克拉底，他作为西方医学奠基人，为了反驳「神赐疾病」，提出「体液学说」。他指出，人体是由血液、粘液、黄胆、黑胆这四种体液组成，人会得病，就是由于四种液体不平衡造成。这个理论非常谬论，但不妨碍历史上的各种新奇疗法，比如放血，就是欧洲外科医生最喜欢的治疗手段。英国著名的医学杂志《柳叶刀》的命名，就源于放血疗法，柳叶刀是放血专用工具，另一种常见的放血工具就是蚂蟥。可在那时候，头痛发烧要放血，腹泻呕吐要放血，如果病情加重，是因为放血的量不够。如果失血过多而死，很遗憾，应该是上帝的旨意。历史上有众多名人就这样被搞死，最出名的是美国总统华盛顿。仅仅因为淋雨感冒引起的急性咽炎，就被采取放血疗法。半天之内医生先后放了三次血，总计达3.5升，华盛顿直接失血而亡。除了放血，还流行灌肠，人们认为，这样就能将体内的有毒物质全部排出。灌肠工具含有锑，会导致头晕和呕吐，有时候人们还会用石灰水灌肠。英国国王查理二世就这样弄丢了性命。如果不幸要做手术，病人没有任何麻醉，只能清醒着目睹自己被开刀的过程。好一点的医生，会直接打晕病人，简单粗暴。最惨的是截肢手术，非常考验医生的速度。他必须用骨锯在很短时间内锯断骨头，然后用烧红的烙铁按在伤口处止血。许多士兵在前线负伤，往往还生龙活虎，做了截肢手术后就一命呜呼了，效率极高。哪怕截肢手术成功，也挡不住后续的并发症和细菌感染，这又是另一道难以迈过的鬼门关。前面说了，从美洲大陆传来的原生态礼物梅毒，在欧洲席卷了无数人，包括莫泊桑、尼采和王尔德等名人。后来医生使用水银来治疗梅毒，将水银涂抹在皮肤表层，这样就能缓解溃烂症状。患者坐在一个封闭箱子里，通过水银蒸汽来治疗满身溃烂。下场就是，梅毒可能没治好，自己就先汞中毒。当时就有人怀疑，莫扎特是死于汞中毒，原因是他治疗梅毒时用量过度了。懵懂愚昧的医疗水平，摸索着黑暗前行，一直到19世纪，近代医学的曙光终于出现。中国从清朝开始，就通过「种人痘」来预防天花，这种方式很快传到欧洲，但「人痘」的副作用很明显，死亡率仍然有3%。英国医生爱德华·詹纳通过观察，发现牛也会得天花，不过「牛痘」的死亡率远低于「人痘」。于是在19世纪初，这种「牛痘疫苗」在全世界迅速普及。美国有一位牙医叫威廉·莫顿，因为受不了病人嚎叫，他到处寻找能让患者高效昏迷的物质，最终发现了乙醚。1846年，在一场公开外科手术中，乙醚麻醉的成功运用，轰动医学界，麻醉正式走上现代医学舞台。1850年，匈牙利产科医师塞麦尔维斯，在维也纳总医院工作时，发现两所妇科诊所的死亡率不一样。第一诊所的死亡率高达10%，也就是每10个产妇就有1个去世，第二诊所的死亡率则是4%。他经过缜密观察，怀疑医生手上有「尸体毒物」，引起了产褥热，直接导致产妇死亡。当时人们虽然已经发明了显微镜，但分辨率不高，还不知道细菌的存在。因此他规定，医生在为病人做检查前，必须洗手，并用氯和石灰的溶液清洗双手，保持洁净。可维也纳医生们很生气，如果塞麦尔维斯的理论正确，那意味着，过去产妇的死亡，都和他们那「不干净的手」有关。这位医生始终坚持消毒制度，但意见得不到接纳，还被集体抵制，最终被关进了精神病院，郁郁而终。两年后，法国的一名教授巴斯德，为了解决啤酒的变酸问题，把酒放在五六十摄氏度的环境里保持半小时，成功杀死了酒里的乳酸杆菌，这就是著名的巴氏消毒法。他自此提出关于病菌的理论，并通过大量实验证明了理论的正确性。从此，无论食品工业还是医学手术，均遵循严格的消毒制度。到1929年，英国细菌学家弗莱明在培养皿中培养细菌时，发现青霉菌周围没有细菌生长，发现了最早的抗生素——青霉素。青霉素是个好东西，彻底克服了梅毒等疾病，并在二战期间拯救了无数伤者。过去几千年历史里，人类从蒙昧落后，经历了放血、催吐和灌肠疗法，再渐渐启蒙，懂得人体解剖，学会了麻醉消毒，最后到抗生素出现，逐渐走出黑暗时代。细胞的分裂次数有限，在50-60次之间，然后就会凋亡。控制细胞凋亡的一个重要开关，就是染色体两端的端粒。细胞每分裂一次，它就会消耗一次，等端粒越来越短，细胞也越来越衰老。所以，如何延长端粒，变得长寿健康，甚至是永生，就成为人类孜孜不倦寻求解决的终极问题。Paypal 联合创始人彼得 · 蒂尔，著名的华尔街吸血鬼，通过换取年轻人的新鲜血液，来保持自身的活力；另辟蹊径的中国富豪，跑到了乌克兰重金打「续命针」，也就是利用胚胎干细胞注射技术，来延长人体的健康状态；前首富陈天桥，投入到脑科学的研究中，在他的未来设想中，人类意识是能上传到虚拟世界中，以此实现永生；马斯克和他的脑机接口，通过电极、机器人、信号处理元件和机器算法，让猴子通过意念来玩乒乓球。可脑机技术，早在几十年前就已经在实验室里做出来了，我们对神经编码的本质认识，至今很难有突破。还有比尔盖茨的基金会，在全球健康行业投入了120亿美元，为了研究新型的疟疾药物和癌症免疫治疗；李彦宏则着眼AI布局生物计算，先后成立了百度生物计算实验室和一家生命科学公司，分别从底层科学研究和药物研发两端发力探索，试图解决这个终极命题。每个行业的领军人物都在医疗和健康问题上着手，而摆在人类面前的难题，仍然有很多需要攻克。我之前讲过，几乎所有的精神疾病，诸如阿尔兹海默症、抑郁症、躁狂症、双相情感障碍等等，既不能观察，也难以治疗，甚至只能用「有无遗传病家族史」和人群发病率，去做一个大概判断。几乎所有疾病都无法根治，要么病因不明，要么发病机制不明，现代医学所达到的「治愈」层次，也只是让人恢复到健康状态。20世纪来临，许多传染性疾病基本被灭绝（或者说被隔绝），但对流感和肺炎非常棘手。1957年爆发的亚洲流感，属于H2N2病毒，全球死亡人数超过100万；1968年在香港爆发的流感，属于H3N2病毒，由亚洲流感病毒进化而来，死亡人数同样有百万；1997年在香港出现了家禽疫情，属于H5N1病毒，之后蔓延到60个国家，并在2020年，湖南省邵阳市也发生了H5N1禽流感疫情；2009年在美国爆发的猪流感病毒，属于H1N1病毒（祖先是西班牙流感），不到两个星期就传染到23个国家。2002年在中国爆发的非典，迅速扩散东南亚，直至全球，死亡率达到10%；2020年在全球爆发的新冠肺炎，到现在都没有治愈迹象，尤其在印度还发生病毒变种。主要在于这些病毒的重组和变异速度极快，快到药物和疫苗都研发不了。最重要的是，没有人知道这些流感病毒源头在哪里，是什么时候发生的变异，和哪种病毒有交叉进化关系。
过去的生物学家，对生命科学的研究是以观察和描述为主，缺乏一个通用原理，医学的治疗手段，也只是摸着石头过河。我们一直到20世纪初期，才算摸索到生命的遗传规律。
50年代初，发现DNA的双螺旋模型；70年代，掌握了DNA克隆技术。既然人类的所有疾病，都离不开基因，而人体内有2.5万个基因，30亿个碱基对，如果解开这些基因的秘密，是否就能解决人类的健康问题？在这种背景下，人类基因组计划就这样诞生了。美英法德中日的科学家，在1990年共同参与了这项30亿美元预算的大工程。到2003年4月14日，人类基因组计划的测序工作全部完成，生命科学研究进入到后基因组时代。蛋白质不用多解释，它就是一团有机大分子，是构成生命的基本零件。
厉害的地方在于，人体内有数百万的蛋白质，而蛋白质通过扭曲折叠，造成一个个诡异的形状，就像麻花一样。
这些形状的意义各不相同，它决定了人体内的各个功能，从血液运输到血管壁厚度，从肌肉收缩到皮肤弹性，还有骨骼的坚硬程度，都和蛋白质的折叠有关。有些蛋白质在折叠的时候会短路，出现纠缠和错误，就会导致各种疾病的发生。所以，如果科学家根据蛋白质的化学构成，预测它形状，知道是做什么的，在细胞里有什么功能，就能设计对应的药物来对抗疾病。比如我们都知道胰岛素可以控制血糖，也可以人工合成胰岛素了，却不知道胰岛素究竟是用了什么手段才能平稳血糖，是如何促进细胞吸收消耗葡萄糖的。过去50年来，科学家一直试图弄清楚蛋白质的折叠规律，耗费巨大的人力物力，重复上千次实验，始终没有结果，传统的生物学方法已经遇到瓶颈。IBM等计算机公司同样参与进来，他们的方式简单粗暴，就是利用超级计算机来计算，预测蛋白质的三维结构。IBM在2004年宣布，世界上最大的超级电脑「蓝色基因」问世，专攻蛋白质的折叠问题。
一个拥有100个氨基酸的蛋白质，它所产生的组合数量是无法想象的天文数字，哪怕超级计算机都算得够呛，只能通过排除法来剔除，减轻工作量。
契机出现在2000年后，互联网和计算机行业的快速发展，两者的结合，给破解蛋白质结构带来了新希望。互联网的传统本领就是做搜索推荐，做内容生成和语言翻译。后来算力逐渐提升，机器的自我学习模型精进，再加上大量的数据积累，让AI从愚钝变得越来越聪明。可能它离真正的人工智能还差很远，但在现阶段，已经可以跨界研究，去解答传统生物学面临的难题。比如蛋白质的结构预测，从此摆脱笨重的人工实验和单一枯燥的机器算法，通过把大数据和 AI 纳入进来，让计算机自己算。或许很多人不知道，谷歌旗下的人工智能技术公司DeepMind，就是打败了柯洁的那个「阿尔法狗」，它又推出了「阿尔法佛」（AlphaFold）。这个阿尔法佛，在去年12月的国际蛋白质结构预测竞赛上，基于氨基酸序列，成功预测出蛋白质的3D结构。无论是研究某种瘟疫的机制、基因测序、农作物增产，还是设计新药研发，比如新冠病毒的疫苗研发，都直接铺平了道路。过去数千年来，我们对抗瘟疫，治疗疾病，用的是望闻问切，用的是经验相传，用的是不断试错，每颗药物研发、每个疾病被解决的背后，都意味着海量的试错成本，甚至是用人命来填，最终填出经验。但在当下，更前沿的生物计算领域，是已经往破解人体蛋白质折叠秘密，解开人体疾病的机制去探索。比如本科专业，将生化环材列为四大天坑，其中生物是天坑之首。生物领域的分支众多，而且彼此之间差异极大，它的一大困境在于，除非是本科硕博连读，专攻一个细分领域，并且有好的导师带领，不然扎根进去的人才很难出头。
甚至是很多生物学的本科生，毕业后根本找不到对口专业，因为许多制药企业，更喜欢招化工和药学的学生。即使找到了，薪资待遇也远低于其它行业，最终还是会转行。谷歌AI的蛋白结构预测，在算法层面上有非常强的优势，而我们的优势是在AI算法上，背后有极其庞大的数据源在支撑和分析。简单来讲就是，我们的数据量大，在AI的药物研发领域，仍然可以较量和竞争，甚至是弯道超车。如果你常关注新闻，就会发现我们政府已经往这方面倾斜，最直接的鞭策手段就是，给采购的药品不断压价，甚至砍价到十分之一。这当然会冲击到本土药企的盈利，带来降价压力，但也促使更多药企创新转型，往AI药物研发的方向走。你不创新，只吃老本，坚守什么百年配方，吃政策红利，那就肯定被淘汰，不留任何情面。以往传统制药需要耗费大量资金和人力成本，十年磨一药才能上市，毕竟药物它必须具有普遍有效性，是平均药，不求十分有效，但一定不能出事。
如果通过AI等数字化技术，就能省下前期的研发试错成本，专门匹配某个少数群体，生产个性化的药物和治疗方案，价格也将大幅下降。还有在瘟疫的筛查能力上，比如新冠病毒的检测速度，同样依赖于AI算法。国内有许多企业都在研究，比如在11分钟内完成新冠病毒疫苗基因序列设计的百度，在AI算法支持下，去年6月北京新发地突发新冠疫情后，仅用10小时完成北京四个样本的全基因组测序。
纵观目前的生物计算行业，我们还是新人，国内真正有起色的公司，真不多，我也希望能有更多企业站出来。
这场人类和瘟疫的军备竞赛，已经持续了几千年，始终无法分出胜负。从东汉末年的神医华佗，在植物中提取麻醉药，制成「麻沸散」，到唐代孙思邈的《千金要方》，著成中国历史上第一部临床医学百科全书；从建国初期的汤飞凡博士，制出中国自己的鼠疫疫苗和黄热病疫苗、分理出沙眼衣原体，到全国集中科学家之力，人工合成了牛胰岛素，也是世界上第一个人工合成的蛋白质；从王振义院士开创的白血病和肿瘤诱导分化疗法，治疗急性早幼粒细胞白血病，到屠呦呦研制出青蒿素，挽救数百万人的生命，获得诺贝尔医学奖。我们普通人身处在一个充满创造力的时代，所享受到的所有医疗水平进步，背后都是前人在疾病防治上的无数改进和变革。
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