重大突破！牛津新冠疫苗全球遥遥领先的秘密
来源 英国大家谈
全球瞩目的新冠疫苗研发取得重大突破，公布里程碑式好消息。
牛津大学新冠疫苗的第一阶段人体试验结果显示，有关疫苗不但能产生免疫反应，并激活了可杀死病毒的T细胞，有双重抗疫功效，同时又没有出现副作用，使用安全，已进入最后环节（三期临床试验），有望在今年年底投入使用。
全球新冠疫苗研发进展，胜利在望。7月初，英国政府疫苗工作组主席凯特·宾厄姆（KateBingham）告诉议会，“牛津大学研发的疫苗遥遥领先于世界”，“这是世界上最先进的疫苗”。
目前，牛津疫苗是全球进入三期临床实验的三项疫苗之一，研发进度领先全球，其生产和分销也傲视群雄。
尽管还没正式获批，早在4月就确定了与全球知名药企阿斯利康公司的合作，英国、美国等国已经订购了数十亿剂的疫苗。
为什么牛津疫苗能快人一步？
还没成功为何就安排上十多亿美元产品的生产？
实验和量产分销为什么能齐头并进，成绩傲视群雄？
为什么负责人对其安全性信心百倍，甚至得知自己三个孩子全部参加疫苗的人体实验后也毫不担心？
为什么该疫苗的数据喜人，英国政府还在不断采购其他疫苗？
牛津疫苗面世的最后难关在哪？牛津大学疫苗重大突破在哪20日，《柳叶刀》发布了牛津大学新冠疫苗一期和二期人体试验结果论文，疫苗展现良好的有效性与安全性。
牛津官网宣布最令人振奋的是，根据1，077名健康成年人的实验数据，疫苗能产生中和抗体和T细胞，这意味着疫苗能提供“双重保护”。
研发团队使用三种不同方法检测抗体，均能检测到不同比例的中和抗体活性。二次接种后，100%受试者均具有中和抗体活性。
仅凭中和抗体预防自然感染还不保险，特异性T细胞能直接攻击并杀死被病毒感染的细胞，能否产生T细胞反应更重要。实验显示，牛津疫苗的所有受试者都发生T细胞反应，在接种后第14天达到峰值，第56天时约维持在峰值的50%。
实验显示，接种该疫苗没有危险的副作用，其安全性也令人放心。试验中70%的人出现发烧或头痛，但服用扑热息痛（paracetamol）后，任何不良反应都在第二天迅速减轻。
疫苗研发共有六个步骤，分别是前期动物实验等准备、一期、二期、三期人体实验和审批、生产分发。
和一、二期主要是在小范围人群中测试疫苗的有效性和安全性不同，三期临床试验主要评估疫苗对大规模人群在高传染率环境下的预防作用，必须要在大规模感染的环境下进行。
由于现在英国的病毒传染率已经下降，因此三期试验不得不到其他国家进行。现在，英国有超过10，000人、美国有30，000人、南非有2，000人、巴西有5，000人参加这一阶段试验。
三期临床试验是疫苗上市前必须经历的最为关键的阶段，其科学性强，要求严格，涉及面广，实施复杂，数据收集统计严谨，再加上还需要报批、进行大规模量产等因素，按照媒体报道，牛津疫苗最快也要到年底才能上市。横跨产学研的带头大姐
现年58岁的莎拉·吉尔伯特（Sarah Gilbert）是牛津疫苗研发团队的负责人，5月入选了《泰晤士报》“科学力量榜”。
吉尔伯特教授莎拉·吉尔伯特在中学毕业后就读于东英吉利大学，获得生物科学理学学士学位。获得赫尔大学博士学位后，她并没有跻身学术界，而是投身产业界。或许是博士论文研究的是酵母菌，她先去了啤酒工业研究基金会（Brewing Industry Research Foundation）从事工业博士后研究，然后到莱斯特生物中心和诺丁汉的生物制药公司德尔塔生物技术公司工作。
1994年，吉尔伯特教授才投身学术界，加入了阿德里安·希尔（Adrian V。 S。 Hill）实验室。2004年，她在牛津大学进修疫苗学，2010年成为牛津詹纳研究所的教授。为了募集资金，2016年她成为Vaccitech公司的创始人。
正是这种产学研的跨界打磨，让她深入了解了从科研成果到大规模量产的关键，也淬炼了她的开展游说争取融资的能力，养成了研究、推动生产等工作齐头并进的习惯，为牛津新冠疫苗的研发占领先机打下了基础。疫苗研发老司机充满信心投身疫苗研发后，研发通用型流感疫苗为吉尔伯特教授打响头炮。常规型流感疫苗主要通过刺激抗体的产生来达到免疫，但是引发季节性流感的病毒每年都不一样，所以每年要注射不同的流感病毒疫苗。
与常规型流感疫苗不同，通用型流感疫苗通过激发T细胞来实现免疫，不需要每年都重新注射。吉尔伯特教授利用基因工程技术，将安全的腺病毒作为载体，携带病毒的遗传物质进入人体细胞，从而在体内合成针对病毒的抗体。该疫苗于2011年成功进行了临床试验，这一路径被证实是可行的。
这条全新的路径为吉尔伯特的疫苗研发打开了一条阳光大道，她一直研究病毒载体疫苗。
研发团队所在的大楼
但是，吉尔伯特教授也并非一帆风顺。2014年，詹纳研究所开展埃博拉疫苗的研发，但疫情在他们研发试验前就结束了。这令团队深深意识到研发速度的重要性。
中东呼吸综合症（MERS）出现后，吉尔伯特使用黑猩猩腺病毒研发了MERS疫苗。但又一度受阻于资金。他们不得不在2016年，创建了一家名为Vaccitech的私人公司来融资。在获得Google Ventures（GV）、红杉资本中国（Sequoia Capital China）和牛津科学创新（Oxford Sciences Innovation）超过3000万英镑的资助下，这个疫苗进展顺利，研究成果2020年4月公开发表，实验表明能成功引起抗体和T细胞的免疫反应并保持一年。目前正在沙特阿拉伯继续进行实验。
MERS疫苗的研发让吉尔伯特熟练掌握了利用黑猩猩腺病毒研发疫苗的技术，该技术也在这些人类实验中证实是安全的。
1月10日，中国科学家发表了新型冠状病毒的基因序列后，吉尔伯特立即带领团队投入新冠疫苗的研发。这一次，以往的经验和教训像一盏盏明灯，照亮其前路。
MERS病毒与新冠病毒高度相似，这让团队少走了许多弯路。
目前，新冠疫苗的研发有五种途径。
病毒载体疫苗只需保持冷藏不需冷冻，更易于全球分发，比灭活病毒疫苗等其他类别疫苗更具优势。而在病毒载体疫苗这类研发中，跟昨天也在《柳叶刀》公布二期实验数据，证实同样有效的使用人类腺病毒载体的陈薇研发团队不同，吉尔伯特使用的是黑猩猩的腺病毒载体。两者之间的差异很小，但可能很关键。早期测试表明，已经带有人类腺病毒抗体的人在疫苗产生强烈免疫反应之前有可能就中和了该疫苗，可能会影响其效果。由于有前期的研究积累，吉尔伯特教授对其疫苗的安全性充满信心。4月，她的三胞胎孩子没事先和妈妈商量就决定参加这项疫苗的人体试验。她得知后丝毫不担心孩子。吉尔伯特说：“由于当时我不在家，我们没有真正讨论它。这项技术我们已经做过很多次了，我们知道会有哪些副作用，知道使用的剂量。”“虽然我们正在进行安全测试，但我们并不担心。”团队机器的极致开动错过埃博拉病毒疫情的教训和现在新冠病毒的肆虐让吉尔伯特知道时间就意味着无数生命。这次她争分夺秒，将团队能力发挥到极致。
吉尔伯特在实验室中
吉尔伯特教授现在大部分时间凌晨4点醒来，在家工作几个小时后骑车去研究所，一直工作到晚上。而她的牛津大学团队在1月份只有少数人，现在已有250人。牛津大学有自己的疫苗生产设施，能够在人体试验的第一阶段快速制造出注射剂，这比其他研究机构有优势。吉尔伯特说服大学为其研究生产试剂，直到她能够获得更多资金，找到其他世纪生产商。
牛津大学的生物反应器
2月17日，她的团队开始为小鼠注射疫苗。为了加快通常需要几个月的进程，她同时推进动物测试、申请人体试验、寻找制造商等多个步骤。3月初，吉尔伯特再次遭遇资金困难。但是这次她先获得了比尔和梅琳达·盖茨基金会创办的流行病防范创新联盟（CEPI）的一小笔赠款。
3月23日，英国宣布封锁，吉尔伯特又获得220万英镑的资助。她的同事桑迪·道格拉斯（Sandy Douglas）获得了40万英镑，用于研究提高量产的制造工艺。Vaccitech公司董事会成员安德鲁·麦克莱恩（AndrewMcLean）说：“对于科学家来说，了解制造药物的实际步骤并能够从始到终与制造商进行对话是非常不寻常的。”团队抓紧时间寻求制造商和更多资金。还没成功为何就被预订十多亿美元疫苗多年的经验已经让吉尔伯特知道从实验室成果到量产分销也是关键的一环。在进行动物实验时，她就着手寻找生产销售的合作伙伴。在这过程中，比尔·盖茨（Bill Gates）起到了促进作用，他提供了一份可能的合作者名单。牛津团队的另一名负责人希尔向这些潜在的合作伙伴提出了两个问题：您可以生产多少，何时生产？但大多数公司都没有回音。
詹纳研究所所长希尔教授
阿斯利康公司则不同。该公司生物制药研发主管潘加洛斯（Mene Pangalos）4月初听到了研发团队的积极信息后立即给予了回应。吉尔伯特提供了研发相关数据，双方通过Zoom谈判了大约10天后，阿斯利康公司同意合作，由他们负责生产和分销。在4月底宣布合作后，英国政府订购了价值 1亿美元3000万剂疫苗。几天后，美国订购了12亿美元3亿剂。
随后该公司又与印度血清研究所达成了许可协议，由其为发展中国家和中等收入国家生产10亿剂。当时，许多试验的数据还没出来，疫苗还不能说已经成功。但各方愿意冒这个险，也不愿浪费万一研发成功却没准备好生产的宝贵时间。最后的难关科学研究一定会伴随着质疑。在前期试验中，六只接种了疫苗的猴子会被通过眼睛、嘴巴、鼻子和气管多个途径暴露于大剂量的病毒环境中。这比在传染病房中可能遇到的病毒都要多得多。实验结果表明这些动物的肺部没有显示出肺炎的迹象。但是，鼻拭子表明它们仍然带有病毒，这意味着它们可能带有传染性。不过猴子实验依然证明了疫苗的安全性。第二天，吉尔伯特团队中负责进行临床试验的安德鲁·波拉德（Andrew Pollard）开始了人体实验。
从志愿者中抽取血样检测
当猴子试验的全部结果于5月中旬发布时，遭到不少猛烈抨击。哈佛医学院前教授威廉·哈瑟尔汀（William Haseltine）在《福布斯（Forbes）》上发表文章称，猴子的鼻拭子依然带有病毒，牛津疫苗看起来只有部分保护作用，因为它不会产生高水平的中和抗体防止感染。牛津团队认为，在向猴子鼻子注射大剂量病毒后，期望鼻拭子没有病毒核酸残留是不现实的。他们认为除了关注中和抗体外， T细胞反应也很重要。现在《柳叶刀》发布的数据进一步表明了牛津疫苗对于人体的安全性和有效性。
但是还有许多问题有待下一步的回答。疫苗在正在传播的人群中的效果如何有待三期实验的验证。当然，更快的方法是像猴子试验一样进行人类挑战试验，直接给志愿者注射病毒而不是等待自然传播的数据。现在有140多个国家和地区的30，000多人通过名为1DaySooner的组织注册参加潜在的挑战试验。在新冠的严重后果下，一些包括诺贝尔医学奖获得者在内的科学家也呼吁为人类挑战试验开绿灯。不过由于伦理问题和缺乏对该病的有效治疗方法，还没有Covid-19疫苗研发者使用人类挑战试验。
对T细胞进行检测另一个问题是疫苗审批的标准还没确定。与治疗疾病的药物不同，疫苗是向健康的人提供预防疾病的疫苗，批准标准会更高。但是任何疫苗都不可能100%有效。有些疫苗能避免感染，有些疫苗能减轻病症。乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）的脊髓灰质炎疫苗不能阻止感染，但可以预防数百万人瘫痪。按吉尔伯特的话来说，“不一定是一点症状都没有。如果有一种疫苗能大幅降低死亡率，人们也会很高兴。”在Covid-19大流行中，监管机构以什么作为疫苗成功和安全的标准还没明确。
美国食品和药物管理局（US Food and Drug Administration）表示，疫苗的有效性必须比对照组高50%。其他国家和地区的监管机构尚未说明批准的条件。英国的审批机构药品和保健产品监管局（MHRA）表示会将优先审批新冠疫苗，允许边研发边进行审查，不用等到全部临床实验结束才开始，但其表示需要多少时间仍不能确定。他们对天空新闻表示：“尽管COVID-19疫苗的申请被确定为优先事项，但我们仍会根据我们严格的质量和安全要求对其进行审查。”除了这些问题，依然有不少问题有待回答。不同年龄段获得免疫反应如何？各自的剂量如何？如何保证数十亿剂量疫苗的生产和质量？疫苗生产出来如何分配，如何说服人们接种？
就拿生产环节来说，英国政府资助的疫苗制造和创新中心（VMIC）首席执行官马修·杜查斯（Matthew Duchars）表示：“这就像在自家厨房里制作一个发酵面包到制作100，000个发酵面包大有不同一样。任何一个步骤放大后都未必如人们想象中那样简单。”所以，人们仍需要耐心等待。英国政府也不敢将鸡蛋放在一个篮子里，陆续向法国等国家订购了灭活病毒疫苗，帝国理工大学的核酸疫苗也正加快研究。正如英国疫苗工作组主席宾厄姆所说：“不可能为所有人提供单一疫苗，我们很可能需要针对不同人群提供不同疫苗。”加油！
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— The End —
文/刑天，编辑/Yugi，
文章参考彭博商业周刊，维基百科，
詹纳研究所官网，BBC，天空新闻
图片来自网络， 版权归原作者
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